拜耳醫(yī)藥保健北京工廠廠長康本德博士告訴記者，拜耳耗資2.2億元人民幣的北京工廠擴建工程剛剛完成。新北京工廠的整體面積比擴建前增加了一倍，產(chǎn)量則為擴建前的四倍。根據(jù)計劃，擴建后的工廠將滿足到2010年時的產(chǎn)能要求，屆時，北京工廠將成為拜耳全球生產(chǎn)基地中最大的醫(yī)藥包裝工廠。

　　不僅是跨國企業(yè)更加重視在中國的生產(chǎn)，對于以生產(chǎn)仿制藥見長的中國本土制藥企業(yè)來說，目前也正面臨著一個將自己產(chǎn)品拓展到全球市場的重大機遇，但確保藥品質(zhì)量，跨越歐美GMP認證門檻，成為中國企業(yè)能否把握住這次機遇的關(guān)鍵。

    知己知彼：我們差在認知

　　想要跨越歐美GMP認證門檻，首先要對歐美的GMP有充分的了解。

　　據(jù)東北某藥廠廠長白育林介紹，比較中國GMP與美國cGMP的相關(guān)規(guī)定后人們不難發(fā)現(xiàn)，在藥品生產(chǎn)過程中的三要素——硬件系統(tǒng)、軟件系統(tǒng)和人員上，美國cGMP要比中國GMP簡單，章節(jié)少；而對這三個要素的內(nèi)在要求上的差別則較大。我國GMP對硬件要求多，美國cGMP對軟件和人員的要求多。這是因為，在FDA（美國食品藥品管理局）看來，從根本上來說，藥品的生產(chǎn)質(zhì)量取決于操作者的操作，因此人員在cGMP管理中的角色比廠房設(shè)備更為重要。通讀中國和美國的GMP具體內(nèi)容后可以發(fā)現(xiàn)一個很有趣的現(xiàn)象：中國GMP對人員的任職資格（學歷水平）做出了詳細的規(guī)定，但對任職人員的職責卻很少約束；美國的GMP對人員的資格（受培訓水平）規(guī)定簡潔明了，對人員的職責規(guī)定嚴格細致，這樣的責任制度很大程度上保證了藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。從中、美GMP比較可以發(fā)現(xiàn)的另一個不同點是，樣品的收集和檢驗，特別是檢驗，中國GMP只規(guī)定必要檢驗的程序，而美國GMP則對所有的檢驗步驟和方法都規(guī)定得非常詳盡，最大程度上避免了藥品在各個階段，特別是在原料藥階段的混淆和污染，從源頭上為提高藥品的質(zhì)量提供了保障。

　　業(yè)內(nèi)資深人士鄧先生告訴記者，相比美國、日本的GMP，歐盟的GMP更是有兩條獨特的規(guī)定：其一是企業(yè)要設(shè)置受權(quán)放行人員，這些人員經(jīng)政府資格認定，并負有法律責任，其職責是對產(chǎn)品質(zhì)量進行把關(guān)——不但要檢查產(chǎn)品是否經(jīng)檢驗合格，還要監(jiān)督生產(chǎn)過程是否符合GMP條件，如果放行人員沒有履行職責，放行了違規(guī)產(chǎn)品，政府可能對放行人員依法進行處罰；其二是，企業(yè)在取得生產(chǎn)許可證后才能生產(chǎn)，在生產(chǎn)中不但要符合GMP的要求，還須遵守生產(chǎn)許可的相關(guān)規(guī)定。事實上，在我國生產(chǎn)許可證制度早已有之，而藥品生產(chǎn)質(zhì)量受權(quán)人制度則正在大力推行。

　　那么，中國本土企業(yè)如何申請國外GMP認證呢？

　　據(jù)專門提供GMP咨詢服務的Gemro Services Ltd公司的張小姐介紹，以申請歐洲GMP認證為例，首先中國生產(chǎn)企業(yè)需要有一個歐洲的合作伙伴，即代理人，能夠向歐洲相關(guān)部門遞交（藥品）上市許可(Marketing Authorization)的申請。代理人既可以是單純的貿(mào)易商，也可以是藥品生產(chǎn)企業(yè)。上市許可的申請是一個正式的程序，審批機構(gòu)將對企業(yè)進行現(xiàn)場審查。根據(jù)產(chǎn)品的類別、危急程度和重要性，現(xiàn)場審查可以在規(guī)定時限內(nèi)進行，也可能推后較長時間才進行。此外，所申請的產(chǎn)品種類，以及在哪一個歐盟成員國遞交申請，將影響現(xiàn)場檢查后是否會頒發(fā)正式的GMP證書，或者僅僅是出具列明檢查發(fā)現(xiàn)和缺陷的報告，所以，并不是每一家接受現(xiàn)場審查的中國藥品生產(chǎn)企業(yè)都有機會獲得GMP證書。對于中國本土企業(yè)而言，進軍歐洲市場，最大的問題仍是對于GMP的理解與歐洲不同。中國GMP特別注重最后的工藝步驟以及潔凈區(qū)技術(shù)；而西方GMP關(guān)注更多的則是對于整個生產(chǎn)工藝的全面理解、風險評估和管理、CAPA（整改措施及預防措施）、變更控制系統(tǒng)和工藝驗證。中國企業(yè)在各個技術(shù)細節(jié)，以及對所有工藝細節(jié)的理解上，通常都與歐盟的要求有差距。 

　　中國企業(yè)由于與歐美在GMP的認識上存在比較大的差異，因此在申請國外GMP認證時，找專業(yè)的咨詢公司尋求幫助是不錯的選擇。這些公司能找出中國企業(yè)存在的基本問題，并能充分地理解因這些基本問題而產(chǎn)生的與西方GMP要求的差距，最終幫助其通過改進而符合歐美GMP標準。

　　在了解了國外對于GMP認證的要求后，企業(yè)還須更嚴格地約束自己的質(zhì)量控制流程。喬杰夫介紹說，作為產(chǎn)品遍及全球的世界第二大非專利藥生產(chǎn)企業(yè)，山德士的經(jīng)驗是，“藥品質(zhì)量和安全任何時候都是最硬的指標”。無論山德士進入哪個市場，都永遠執(zhí)行諾華的標準。該標準結(jié)合了歐盟、FDA、ICH(國際協(xié)調(diào)會議)和世界衛(wèi)生組織的各家之長，是硬要對自己“狠”一點的高標準，拿喬杰夫的話說，“質(zhì)量零妥協(xié)”。據(jù)其介紹，在山德士，作為一個獨立的業(yè)務部門，質(zhì)量保證部直接向CEO匯報工作，以確保信息的準確和可靠。一直以來，基于嚴格的質(zhì)量管理，山德士的至高質(zhì)量標準享有國際聲譽。


　　風險管理：實為“檻”中核心

   中國企業(yè)如果想獲得國際GMP認證，還有一個很重要的環(huán)節(jié)，就是須進行風險管理。

　　Gemro公司的Masoumi seyed告訴記者，現(xiàn)今的FDA相關(guān)規(guī)定和歐洲藥政管理法規(guī)都強調(diào)建立質(zhì)量風險管理系統(tǒng)。實施并利用質(zhì)量風險管理系統(tǒng)的必要性已在藥品的安全生產(chǎn)和全球貿(mào)易中，特別是在那些希望將產(chǎn)品出口到美國和歐洲國家的企業(yè)中，得到了廣泛的認可。如今中國藥品生產(chǎn)企業(yè)已成為西方國家的最重要的伙伴之一，因此應該考慮把質(zhì)量風險管理工具作為制劑產(chǎn)品和原料藥出口到美國和歐洲的一項基本要求。

　　藥品行業(yè)的質(zhì)量風險管理是對藥品質(zhì)量相關(guān)的風險進行評估、控制、交流和回顧的一個系統(tǒng)化的過程，貫穿藥品的整個生命周期。在GMP規(guī)范領(lǐng)域建立這一系統(tǒng)的目的，是避免任何可影響產(chǎn)品質(zhì)量的物理的、化學的、微生物的污染，同時也防止工藝參數(shù)與既定的標準發(fā)生偏差。工藝參數(shù)的偏差會影響工藝的可重復性，因此也會影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。產(chǎn)品由可靠的、可再現(xiàn)的工藝生產(chǎn)，符合既定的產(chǎn)品質(zhì)量標準和屬性，這些均為藥品獲得審批的前提條件。

　　具體來說，藥品質(zhì)量風險評估有許多方法，諸如失效模式及影響分析、失效模式影響及危害性分析、故障樹分析、危害分析及關(guān)鍵控制點、危害與可操作性分析等等。這些方法有不同的應用領(lǐng)域，因此企業(yè)只有在明確風險評估目的后，才能選用這些方法。例如危害分析及關(guān)鍵控制點方法主要是為食品行業(yè)而制定的；而對于藥品GMP工藝而言，失效模式及影響分析是其最常用的方法。

　　那么，在藥品生產(chǎn)整個過程中，應該對風險進行一次性評估，還是拆分成不同部分進行評估呢？Masoumi seyed認為，考慮到現(xiàn)今藥品生產(chǎn)工藝的復雜性，應將風險評估拆分為幾個部分進行。例如，初期工藝研發(fā)（R&D）階段的風險評估、生產(chǎn)工藝的風險評估、生產(chǎn)廠房(即工程技術(shù))的風險評估、清潔方法的風險評估、IT系統(tǒng)的風險評估等等。將風險評估分為幾個不同的“包裹”的好處在于，每個風險評估能夠在確定的時間內(nèi)，由獨立的人員完成（如進行生產(chǎn)工藝風險評估與進行IT系統(tǒng)風險評估所需專家不一樣）。此外，企業(yè)還可以進行不同層次（深度和范圍）的風險評估。因此，通常情況下，應該先做一個簡單的影響分析，用簡單的方式來鑒別生產(chǎn)廠房中的對產(chǎn)品質(zhì)量有直接的、間接的影響，或者沒有任何影響的部分。根據(jù)這一簡單的預選擇結(jié)果，企業(yè)只需集中精力對產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響和間接影響的系統(tǒng)進行改進，其風險評估工作量因此可相應減少。

　　據(jù)石藥集團質(zhì)量控制部楊憲麗介紹，前不久，由甫瀚公司委托獨立第三方進行的一項名為“中國大陸風險氣壓計”的調(diào)查結(jié)果顯示，中國企業(yè)風險管理現(xiàn)狀不容樂觀：風險承受能力與風險管理能力都處于較低水平。在這項調(diào)查中，只有9%的內(nèi)地上市公司高管表示，其公司在識別和管理所有潛在重大風險方面進行得“非常有效”。這一比例遠遠低于美國(53%)、英國(37%)以及中國香港(22%)等大多數(shù)國家和地區(qū)的水平，這清楚地表明中國內(nèi)地企業(yè)在風險管理方面與世界的差距。

　　正確選擇到一個有效的質(zhì)量風險管理方法能確保企業(yè)為患者提供高質(zhì)量的藥品。而企業(yè)成功地實施質(zhì)量風險管理系統(tǒng)、進行工藝風險評估則可避免大量不必要的驗證工作，節(jié)省資源，降低運行成本。事實上，進行風險管理是為了符合法規(guī)的要求，為審查做好準備。審查官員關(guān)注的是被審查公司采取某些技術(shù)措施的原因。所以基于可靠的具有科學性的風險評估能幫助企業(yè)通過（管理機構(gòu)）審查。FDA這樣說明其對質(zhì)量風險評估的認可：“FDA的方案（21世紀）就是將關(guān)注的重點從復雜的廠房確認和程序驗證的一貫程序跳出，轉(zhuǎn)向作用關(guān)鍵且易于檢查的風險評估�！� 

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